5.5 Chronická toxicita a karcinogenita
Účel testu
Provedené a uvedené dlouhodobé studie společně s dalšími relevantními údaji a informacemi o účinné látce musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků, k nimž dochází po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro:
- identifikaci nepříznivých účinků vyplývajících z expozice účinné látce,
- identifikaci případných cílových orgánů, je-li relevantní,
- stanovení vztahu mezi dávkou a odpovědí,
- identifikaci pozorovaných změn příznaků toxicity a jejich projevů, a
- stanovení NOAEL.
Obdobně musí být studie karcinogenity společně s dalšími relevantními údaji a informacemi o účinné látce dostatečné k tomu, aby umožnily posoudit nebezpečí pro člověka po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro:
- identifikaci karcinogenních účinků vyplývajících z expozice účinné látce,
- stanovení druhové a orgánové specifičnosti vyvolaných novotvarů,
- stanovení vztahu mezi dávkou a odpovědí, a
- u negenotoxických karcinogenů, identifikaci maximální dávky nevyvolávající nepříznivý účinek (prahová dávka).
Okolnosti, za kterých je test požadován
Musí být stanovena chronická toxicita a karcinogenita všech účinných látek.
Jestliže je za výjimečných okolností konstatováno, že toto testování není nezbytné, musí být toto konstatování plně odůvodněno, např. že toxikokinetické údaje ukazují, že nedochází k absorpci účinné látky ze střeva, kůží nebo dýchacím systémem.
Podmínky testu
Studie chronické orální toxicity a karcinogenity (dvouletá) účinné látky musí být provedena na potkanech jako testovaném druhu; tyto studie lze kombinovat.
Studie karcinogenity účinné látky musí být provedena na myších jako testovacím druhu.
Jestliže se předpokládá negenotoxický mechanismus karcinogenity, musí být uveden dobře prokázaný případ podložený relevantními experimentálními údaji, včetně údajů nezbytných pro objasnění probíhajícího mechanismu.
Zatímco standardní referenční údaje o odpovědích na ošetření jsou souběžnými kontrolními údaji, mohou být historické kontrolní údaje užitečné při interpretaci jednotlivých studií karcinogenity. Jestliže jsou předloženy historické kontrolní údaje, musí být získány na stejném druhu a kmeni ošetřovném za obdobných podmínek a mají pocházet ze soudobých studií. Uvedené informace o historických kontrolních údajích musí obsahovat:
- identifikaci druhu a kmene, jméno dodavatele a identifikaci specifické lokality, má-li dodavatel více než jedno sídlo,
- název laboratoře a časové údaje, kdy byla studie prováděna,
- popis všeobecných podmínek, za nichž byla zvířata chována, včetně typu nebo obchodní značky krmiva a, kde je to možné, spotřeby krmiva,
- přibližné stáří kontrolních zvířat, ve dnech, na počátku studie a v den jejich usmrcení nebo uhynutí,
- popis charakteru mortality kontrolní skupiny pozorované v průběhu nebo na konci studie a dalších souvisejících pozorování (např. nemocí, infekcí),
- název laboratoře a jména hodnotících vědců odpovědných za soustřeďování a interpretaci patologických dat ze studie, a
- specifikaci charakteru nádorů, které mohly být kombinovány, aby se získaly všechny údaje o výskytu.
Zkoušené dávky včetně nejvyšší zkoušené dávky musí být zvoleny na základě výsledků krátkodobých zkoušek a, jsou-li dostupné, v době plánování příslušných studií, na základě metabolických a toxikokinetických dat. Nejvyšší dávková úroveň ve studii karcinogenity má vyvolat příznaky minimální toxicity, jako je mírné snížení přírůstku tělesné hmotnosti (menší než 10 %), bez způsobení nekróz tkáně nebo metabolické saturace a bez podstatného ovlivnění obvyklé délky života jinými účinky, než jsou nádory. Jestliže se provádí dlouhodobá studie toxicity odděleně, má nejvyšší úroveň dávky vyvolat určité výrazné příznaky toxicity, aniž by způsobila nadměrný úhyn. Vyšší dávky, které způsobují nadměrnou toxicitu, se pro hodnocení nepovažují za relevantní.
Při shromažďování údajů a sestavování zpráv se nesmí spojovat výskyt nezhoubných a zhoubných nádorů, pokud se jasně neprokáže, že se časem z nezhoubných nádorů vyvíjejí zhoubné nádory. Obdobně nesmějí být pro účely zprávy spojovány rozdílné neasociované nádory, zhoubné či nezhoubné, vyskytující se na tomtéž orgánu. Aby nedošlo k záměně, použije se při pojmenování a popisování nádorů terminologie vypracovaná Americkou společností toxikologických patologů 3) nebo terminologie uvedená v Hannoverském registru nádorů (RENI). Musí být uveden použitý systém.
Podstatné je, aby zvolený biologický materiál pro histopatologické vyhodnocení zahrnoval materiál zvolený pro poskytnutí dalších informací o lézích identifikovaných při makropatologickém hodnocení. Pokud je to relevantní pro objasnění mechanismu působení a jsou dostupné, musí být provedeny a uvedeny speciální histologické (barvicí) techniky, histochemické techniky a hodnocení elektronovým mikroskopem.
Testovací metoda
Studie musí být provedeny podle směrnice 87/302/EHS, část B - Test chronické toxicity, test karcinogenity nebo kombinovaný test chronické toxicity/karcinogenity.