C. Kontrola výchozích surovin
1. Pro účely tohoto oddílu se "výchozími surovinami" rozumějí všechny složky přípravku a případně jeho vnitřního obalu, jak je uvedeno výše v oddílu A bodu 1.
V případě
- léčivé látky, která není popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství,
- léčivé látky, která je popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství, pokud je vyrobena způsobem, jenž může zanechat nečistoty neuvedené v lékopisné monografii, a pro kterou je monografie pro kontrolu její jakosti nedostatečná,
která je vyráběna osobou odlišnou od žadatele, může žadatel zajistit, aby podrobný popis způsobu výroby, kontroly jakosti během výroby a validace procesu byly dodány veterinárnímu ústavu přímo výrobcem léčivé látky. V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být nezbytné, aby žadatel převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumentace a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají veterinárnímu ústavu.
Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a podle § 24 odst. 6 až 8 zákona musí obsahovat výsledky zkoušek, včetně analýz šarží zejména s ohledem na léčivé látky, týkajících se kontroly jakosti všech použitých složek. Předkládají se v souladu s následujícími ustanoveními.
1.1. Výchozí suroviny uvedené v lékopisech
Monografie Evropského lékopisu jsou použitelné pro všechny látky, které jsou v něm uvedeny.
Pokud jde o ostatní látky, lze u přípravků vyráběných v České republice uplatnit monografie Českého lékopisu a v případě přípravků vyráběných v jiných členských státech Společenství lze uplatnit požadavky příslušného lékopisu členského státu Společenství.
Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu, Českého lékopisu nebo lékopisu jednoho z členských států Společenství, považují se ustanovení § 24 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě může být popis analytických metod nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.
Pokud však byla výchozí surovina uvedená v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství připravena způsobem, jenž může zanechat nečistoty, které nejsou pokryté lékopisnou monografií, nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich nejvyšší přípustné limity uvedeny a popíše se vhodný zkušební postup. Barviva musí ve všech případech vyhovovat požadavkům směrnice 78/25/EHS.
Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí odpovídat těm, které jsou uvedeny v žádosti o registraci. Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopise, předloží se důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky na jakost daného lékopisu.
V případech, kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského lékopisu, Českého lékopisu nebo v lékopise členského státu Společenství mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může veterinární ústav požadovat od osoby odpovědné za uvedení přípravku na trh vhodnější specifikace.
Veterinární ústav o tom informuje orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům příslušného lékopisu podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích.
V případech, kdy není výchozí surovina popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise ani v lékopise členského státu Společenství, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země; v takových případech předloží žadatel kopii monografie, v případě potřeby společně s validací zkušebních postupů obsažených v monografii a případně s překladem.
1.2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise
Složky, které nejsou uvedeny v žádném lékopise, se popisují formou monografie s těmito body:
a) název látky splňující požadavky oddílu A bodu 2 se doplní všemi obchodními nebo vědeckými synonymy;
b) definice látky uvedená formou podobnou té, která je používána v Evropském lékopise, musí být provázena jakýmikoliv nezbytnými vysvětlujícími důkazy, zejména týkajícími se v případě potřeby molekulové struktury; přiloží se vhodný popis způsobu syntézy. Pokud mohou být látky popsány pouze způsobem jejich výroby, měl by být popis dostatečně podrobný, aby charakterizoval látku, která je stálá jak svým složením, tak svými účinky;
c) způsoby identifikace mohou být popsány formou úplných postupů používaných pro výrobu látky a formou zkoušek, které by měly být prováděny rutinně;
d) zkoušky na čistotu se popisují ve vztahu k celkovému množství očekávaných nečistot, zejména těch, které mohou mít škodlivý účinek, a případně těch, které by s ohledem na kombinaci látek, jichž se žádost týká, mohly nežádoucím způsobem ovlivnit stabilitu přípravku nebo zkreslit analytické výsledky;
e) s ohledem na komplexní látky rostlinného nebo živočišného původu je nutné rozlišovat případ, kdy mnohonásobné farmakologické účinky činí chemickou, fyzikální nebo biologickou kontrolu hlavních složek nezbytnou, a případ látek obsahujících jednu nebo více skupin složek s podobnou účinností, pro něž může být dovolena metoda stanovující celkový obsah;
f) používá-li se surovin živočišného původu, popíše se opatření pro zajištění nepřítomnosti potenciálních patogenních agens;
g) uvádějí se všechna zvláštní opatření, která mohou být nezbytná při skladování výchozí suroviny, a v případě potřeby maximální doba skladování před opakovaným zkoušením.
1.3. Fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost
Následující informace o léčivých látkách, ať jsou, či nejsou uvedeny v lékopisech, se předkládají jako součást obecného popisu léčivých látek, pokud na nich závisí biologická dostupnost přípravku:
- krystalická forma a koeficienty rozpustnosti,
- velikost částic, případně po upráškování,
- stupeň solvatace,
- rozdělovací koeficient olej/voda; veterinární ústav může též požadovat hodnoty pK a pH, pokud tyto informace považuje za podstatné.
První tři odrážky se nepoužijí pro látky užívané pouze v roztoku.
2. Pokud se při výrobě veterinárních přípravků použijí suroviny jako jsou mikroorganismy, tkáně rostlinného nebo živočišného původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve) lidského nebo zvířecího původu nebo biotechnologické buněčné soustavy, popíší se a dokumentují původ a historie výchozích surovin.
Popis výchozích surovin musí obsahovat výrobní strategii, postupy purifikace/inaktivace včetně jejich validace a všech kontrolních postupů používaných v procesu výroby k zajištění jakosti, bezpečnosti a souladu jednotlivých šarží konečného přípravku.
2.1. Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.
2.2. Inokula, buněčné banky, směsi séra a další suroviny biologického původu, a je-li to možné, zdroje, z nichž suroviny pocházejí, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens. Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušnou surovinu použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci, což musí být validováno.