3. Kritéria hodnocení na základě toxikologických vlastností
3.1 Úvodní poznámky
3.1.1 Klasifikace vychází jak z akutních, tak z dlouhodobých účinků látek a přípravků, vyvolaných jednou expozicí, nebo opakovanou či dlouhodobou expozicí.
Jsou-li k dispozici dostatečné důkazy, které mohou v praxi prokázat, že toxický účinek látek a přípravků na člověka je odlišný, nebo je pravděpodobné, že je odlišný od účinku indikovaného experimentálními výsledky získanými z pokusů na zvířatech nebo použitím konvenční výpočtové metody, uvedené v příloze č. 3, pak je nutno tyto látky a přípravky klasifikovat na základě jejich toxicity pro člověka. Je však třeba zamezit pokusům na lidech a nepoužívat jich k vyvrácení pozitivních údajů získaných na zvířatech.
Metody pro zkoušení toxikologických vlastností jsou uvedeny ve vyhlášce. 5)
3.1.2 Klasifikaci látek je nutno provádět na základě dostupných experimentálních údajů, podle následujících kritérií, přičemž se bere v úvahu velikost těchto účinků pro:
a) pro akutní toxicitu (letální a nevratné účinky po jediné expozici) se používají kritéria uvedená v bodech 3.2.1 až 3.2.3,
b) pro subakutní, subchronickou a chronickou toxicitu se používají kritéria uvedená v bodech 3.2.2 až 3.2.4,
c) pro žíravé a dráždivé účinky se používají kritéria uvedená v bodech 3.2.5 a 3.2.6,
d) pro senzibilizující účinky se používají kritéria uvedená v bodě 3.2.7,
e) pro specifické účinky na zdraví (karcinogenní, mutagenní a toxický pro reprodukci) se používají kritéria uvedená v bodě 4.
3.1.3 U přípravků se klasifikace nebezpečnosti pro zdraví člověka provádí:
a) nejsou-li k dispozici experimentální údaje, na základě konvenční výpočtové metody uvedené v příloze č. 3. V tomto případě je klasifikace založena na jednotlivých koncentračních limitech:
- buď převzatých ze Seznamu klasifikovaných látek, nebo
- z přílohy č. 3 v případech, kdy látka nebo látky nejsou uvedeny v Seznamu klasifikovaných látek, nebo jsou uvedeny bez koncentračních limitů, nebo
b) jsou-li k dispozici experimentální údaje, podle kritérií popsaných v bodě 3.1.2 s výjimkou vlastností karcinogenních, mutagenních a toxických pro reprodukci, uvedených v bodě 3.1.2 písm. e), které musí být hodnoceny konvenční výpočtovou metodou uvedenou v příloze č. 3 (body 10 až 17).
Při použití kterékoliv z metod pro hodnocení nebezpečnosti přípravku musí být vzaty v úvahu všechny nebezpečné účinky na zdraví, uvedené v tabulkách I až VI pro pevné a kapalné přípravky a v tabulkách IA až VIA pro plynné přípravky přílohy č. 3.
3.1.4 Jestliže se klasifikace stanovuje z experimentálních výsledků na pokusných zvířatech, je nutno výsledky těchto pokusů vhodným způsobem aplikovat pro stanovení nebezpečnosti pro zdraví člověka.
3.1.5 Akutní orální toxicitu látek a přípravků uváděných na trh lze stanovit buď metodou dovolující vypočtení hodnoty LD50, nebo stanovením diskriminující dávky (metoda fixní dávky).
Diskriminující je taková dávka, která způsobí evidentní toxicitu, ale ne mortalitu, a musí být jednou z fixních dávek specifikovaných ve vyhlášce 5) (5, 50, 500 nebo 2 000 mg na kilogram tělesné hmotnosti).
Pojem "evidentní toxicita" se používá k označení toxických účinků po expozici zkoušenou látkou, které jsou tak závažné, že by expozice další vyšší stanovenou dávkou pravděpodobně vedla k mortalitě.
Výsledky testování při dané dávce mohou být následující:
- méně než 100 % přežití,
- 100 % přežití, ale evidentní toxicita,
- 100 % přežití, ale bez evidentní toxicity.
Zkušební metoda vyžaduje v některých případech zkoušení při nižší nebo vyšší dávce, pokud již nebylo provedeno zkoušení při odpovídající úrovni dávky. (viz vyhláška 5) zkušební metoda B1 bis.)
U kritérií v bodech 3.2.1, 3.2.2 a 3.2.3 je uveden pouze konečný výsledek zkoušky. U látek, které mají nízkou akutní toxicitu a nejsou klasifikovány na základě akutní toxicity, se přednostně používá dávka
-l
2 000 mg . kg .
3.2 Kritéria pro klasifikaci, volbu výstražného symbolu nebezpečnosti a volbu vět pro označení specifické rizikovosti
3.2.1 Vysoce toxický
Látky a přípravky se klasifikují jako vysoce toxické a přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "vysoce toxický" a věty označující specifickou rizikovost podle těchto kritérií:
R 28 Vysoce toxický při požití
Výsledky akutní toxicity:
-1
- LD orálně, potkan: ≤ 25 mg.kg ,
50
- méně než 100 % přežití při
-1
5 mg . kg orálně, potkan při požití metody
s pevně stanovenou dávkou, 5)
R 27 Vysoce toxický při styku s kůží
Výsledky akutní toxicity:
- LD50 dermálně, potkan nebo králík:
-1
≤ 50 mg . kg
R 26 Vysoce toxický při vdechování
Výsledky akutní toxicity:
-1
- LC50 inhalačně, potkan, pro aerosoly nebo částice: ≤ 0,25 mg . l za 4 hod.,
- LC50 inhalačně, potkan, pro plyny a páry:
-1
≤ 0,25 mg . l za 4 hod.
R 39 Nebezpečí velmi vážných nevratných účinků
- závažné důkazy, že při jediné expozici příslušnou cestou, zpravidla výše uvedenými dávkami, jsou pravděpodobná jiná nevratná poškození, než jsou ta, která jsou uvedena v bodě 4.
Pro označení cesty podání nebo expozice se používá jedna z následujících kombinací: R 39/26, R 39/27, R 39/28, R 39/26/27, R 39/26/28, R 39/27/28, R 39/26/27/28.
3.2.2 Toxický
Látky a přípravky se klasifikují jako toxické a přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "toxický" a věty označující specifickou rizikovost podle těchto kritérií:
R 25 Toxický při požití
Výsledky akutní toxicity:
- LD50 orálně, potkan:
-1
- LD50 orálně, potkan: 25<LD50 ≤ 200 mg.kg ,
- diskriminující dávka, orálně, potkan,
-1
5 mg.kg : 100 % přežití, ale evidentní toxicita.
R 24 Toxický při styku s kůží
Výsledky akutní toxicity:
- LD50 dermálně, potkan nebo králík:
-1
50<LD50 ≤ 400 mg.kg
R 23 Toxický při vdechování
Výsledky akutní toxicity:
- LC50 inhalačně, potkan, pro aerosoly nebo částice:
-1
0,25<LC50 ≤1 mg.l za 4 hod.,
- LC50 inhalačně, potkan, pro plyny a páry:
-1
0,5<LC50 ≤ 2 mg.l za 4 hod.
R 39 Nebezpečí velmi vážných nevratných účinků
- závažné důkazy, že při jediné expozici příslušnou cestou, zpravidla ve výše uvedené oblasti dávek, je pravděpodobné jiné nevratné poškození než účinky uvedené v bodě 4.
Pro označení cesty příjmu a expozice se používá jedna z následujících kombinací: R 39/23, R 39/24, R 39/25, R 39/23/24, R 39/23/25, R 39/24/25, R 39/23/24/25.
R 48 Při dlouhodobé expozici nebezpečí vážného poškození zdraví
- závažné poškození (zřetelná funkční porucha nebo morfologická změna, která má toxikologický význam) je pravděpodobně způsobeno opakovanou nebo dlouhodobou expozicí příslušnou cestou.
Látky a přípravky se klasifikují alespoň jako toxické, pozorují-li se tyto účinky při úrovních nižších o jeden řád (tj. desetinásobně), než je stanoveno pro R 48 v bodě 3.2.3.
Pro označení cesty příjmu a expozice se používá jedna z následujících kombinací: R 48/23, R 48/24, R 48/25, R 48/23/24, R 48/23/25, R 48/24/25, R 48/23/24/25.
3.2.3 Zdraví škodlivý
Látky a přípravky se klasifikují jako zdraví škodlivé a přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "zdraví škodlivý" a věty označující specifickou rizikovost podle těchto kritérií:
R 22 Zdraví škodlivý při požití
Výsledky akutní toxicity:
- LD50 orálně, potkan:
-1
200≤LD50<2000 mg.kg ,
- diskriminující dávka, orálně, potkan,
-1
50 mg.kg : 100 % přežití, ale evidentní toxicita,
- méně než 100 % přežití při
-1
500 mg/kg orálně, potkan při použití metody pevně stanovené
dávky, uvedené ve vyhlášce 5) (zkušební metoda B1 písm. a),
tabulka hodnocení).
R 21 Zdraví škodlivý při styku s kůží
Výsledky akutní toxicity:
LD50 dermálně, potkan nebo králík:
-l
400<LD50≤2000 mg.kg
R 20 Zdraví škodlivý při vdechování
Výsledky akutní toxicity:
- LC50 inhalačně, potkan, pro aerosoly nebo částice:
-1
1<LC50≤5 mg.l za 4 hod.,
- LC50 inhalačně, potkan, pro plyny nebo páry:
-1
2<LC50≤20 mg.l za 4 hod.
R 65 Zdraví škodlivý: při požití může vyvolat poškození plic
Kapalné látky a přípravky, které vzhledem ke své nízké viskozitě představují nebezpečí pro dýchací orgány člověka.
a) Pro látky a přípravky s obsahem alifatických, alicyklických a aromatických uhlovodíků o celkové koncentraci větší nebo rovné 10 %, které mají buď
- dobu průtoku menší než 30 sekund v 3 mm kelímku ISO dle ČSN EN ISO 2431, nebo
- kinematickou viskozitu naměřenou viskozimetrem s kalibrovanou skleněnou kapilárou dle ČSN EN ISO 3104 menší než
6 2 -1
7.10 m . s při 40 °C, nebo
- kinematickou viskozitu naměřenou rotačním viskozimetrem dle
ČSN EN ISO 3129 menší než
-6 2 -1
7.10 m . s při 40 °C.
Látky nebo přípravky, které splňují tato kritéria, není nutno klasifikovat větou R 65, mají-li průměrné povrchové napětí větší než 33 mN/m při 25 °C, naměřeno metodami dle vyhlášky 4).
b) Pro jiné látky a přípravky, na něž se nevztahují výše uvedená kritéria, na základě praktických zkušeností u člověka.
R 40 Možné nebezpečí nevratných účinků
- existují závažné důkazy, že jediná expozice příslušnou cestou, zpravidla ve výše uvedeném rozsahu dávek, pravděpodobně způsobí nevratné poškození jiného druhu než, je uvedeno v kapitole 4.
Pro označení cesty příjmu a expozice se používá jedna z těchto kombinací: R 40/20, R 40/21, R 40/22, R 40/20/21, R 40/20/22, R 40/21/22, R 40/20/21/22.
R 48 Při dlouhodobé expozici nebezpečí vážného poškození zdraví
- při opakované nebo dlouhodobé expozici příslušnou cestou je pravděpodobné vážné poškození (zřetelná funkční porucha nebo morfologická změna, které má toxikologickou významnost).
Látky a přípravky se klasifikují alespoň jako zdraví škodlivé, pozorují-li se tyto účinky řádově na úrovni:
- orálně, potkan ≤ 50 mg.kg-1 (tělesné hmotnosti) za den,
- dermálně, potkan nebo králík ≤ 100 mg.kg-1 (tělesné hmotnosti) za den,
-1
- inhalačně, potkan ≤ 0,25 mg.l za 6 hodin a den.
Tyto řídicí hodnoty je možno použít přímo, jestliže byly pozorovány těžké léze při subchronickém (90denním) testu toxicity. Při interpretaci výsledků subakutního (28denního) testu toxicity je třeba tyto hodnoty zvýšit přibližně třikrát. Je-li k dispozici test chronické toxicity (dvouletý), je zapotřebí hodnotit případ od případu. Jsou-li k dispozici výsledky studií pro různé doby trvání expozice, použijí se výsledky studie o nejdelší době trvání.
Pro označení cesty příjmu a expozice se používá jedna z těchto kombinací: R 48/20, R 48/21, R 48/22, R 48/20/21, R 48/20/22, R 48/21/22, R 48/20/21/22.
3.2.3.1 Poznámky k vysoce těkavým látkám
U některých látek s prokázanou vysokou koncentrací nasycených par může být vhodné uvést vlivy, které jsou jejich příčinou. Takové látky nelze klasifikovat podle kritérií pro účinky na zdraví uvedené v těchto pokynech (bod 3.2.3) a nejsou zahrnuty v bodu 3.2.8. Avšak existuje-li odpovídající důkaz, že tyto látky mohou představovat nebezpečí při obvyklém zacházení a používání, může být v jednotlivých případech nezbytná klasifikace podle Seznamu klasifikovaných látek.
3.2.4 Poznámky k používání věty R 48
Používání této věty označující specifickou rizikovost se vztahuje ke specifické oblasti biologických účinků za podmínek popsaných níže. Pro použití této R-věty se považuje za vážné poškození zdraví smrt, zřetelná porucha funkce nebo morfologické změny, které jsou toxikologicky významné. Je rovněž důležité, jsou-li tyto změny nevratné. Rovněž je důležité zvažovat ne jenom specifické závažné změny v jednom orgánu nebo biologickém systému, ale také všeobecné změny méně závažného charakteru postihující více orgánů, nebo závažné změny celkového zdravotního stavu.
Při posuzování, zda existují důkazy pro tyto typy účinků, se vychází z těchto kritérií:
3.2.4.1 Skutečnosti, které indikují, že je nutno použít větu R 48:
a) případy úmrtí způsobené látkou,
b)
- závažné funkční změny centrálního nebo periferního nervového systému, včetně zraku, sluchu a čichu, zjištěné klinickým vyšetřením nebo jinými vhodnými metodami, například elektrofyziologicky,
- závažné funkční změny jiných systémů orgánů, například plic;
c) jakékoli odpovídající změny klinických, biochemických a hematologických, nebo urologických parametrů, zjišťovaných analýzou moče, které signalizují závažné dysfunkce orgánů. Za zvláště závažné se považují hematologické změny, lze-li předpokládat, že jsou způsobeny sníženou tvorbou krevních buněk v kostní dřeni;
d) závažná poškození orgánů zjištěná při mikroskopickém vyšetřování pitevního materiálu (histopatologicky):
- rozsáhlá nebo těžká nekróza, fibróza nebo tvorba granulomů v životně důležitých orgánech s regenerační kapacitou, například v játrech,
- závažné morfologické změny, které jsou potenciálně vratné, ale představují jasný důkaz poškození funkce orgánu, například závažné tukové změny v játrech, těžká akutní tubulární nefróza ledvin, vředová (ulcerující) gastritida,
- důkaz značného odumírání buněk v životně důležitých orgánech, neschopných regenerace, například fibróza myokardu nebo odumření nervu, nebo v populacích kmenových buněk (stem cell), například aplázie nebo hypoplázie kostní dřeně.
Výše uvedené důkazy se nejčastěji získávají z pokusů na zvířatech. Při posuzování údajů získaných z praktických zkušeností je třeba věnovat zvláštní pozornost úrovni expozice.
3.2.4.2 Skutečnosti, které ukazují, že není nutno použít větu R 48
Použití této R-věty je omezeno na "vážné poškození zdraví při dlouhodobé expozici". Lze pozorovat mnoho účinků dotyčné látky jak na člověka, tak na zvířata, které nebudou moci opravňovat k použití věty R 48. Tyto vlivy jsou významné, když se pokoušíme stanovit dávku, při níž nejsou pozorovány žádné účinky chemické látky. Příklady dobře dokumentovaných změn, které obvykle neopravňují ke klasifikaci používající větu R 48, bez ohledu na jejich statistickou významnost, zahrnují:
a) klinická pozorování nebo změny v přibývání tělesné hmotnosti, příjmu potravy nebo vody, která mohou mít určitou toxikologickou významnost, avšak samotná neprokazují "vážné poškození",
b) malé změny odhalitelné metodami klinické biochemie, hematologickými metodami nebo analýzou moče, které mají neurčitou nebo minimální toxikologickou významnost,
c) změny hmotnosti orgánů bez známek poškození jejich funkce,
d) reakce představující přizpůsobení organismu (např. migrace makrofágů v plicích, hypertrofie jater a indukce tvorby enzymů, hyperplastická reakce na dráždivé látky). Pro místní účinky na kůži, způsobené opakovanou aplikací látky na kůži, je vhodnější klasifikovat tuto látku větou R 38 "dráždí kůži",
e) kde byl prokázán mechanismus toxicity, specifický pro danou látku (např. specifické metabolické změny).
3.2.5 Žíravý
Látky a přípravky se klasifikují jako žíravé, jestliže při nanesení na zdravou neporušenou kůži zvířete dojde k rozrušení kůže v celé vrstvě tkáně alespoň u jednoho zvířete v průběhu provádění zkoušky dráždivosti pro kůži, uvedené ve vyhlášce 5), nebo v průběhu ekvivalentní metody, nebo v případě, kdy lze výsledky předpovědět, např. reakce silných kyselin nebo zásad (představované hodnotami pH 2 nebo nižší a pH 11,5 nebo vyšší, je nutno zvažovat současně kyselou nebo alkalickou kapacitu).
Klasifikaci lze provést na základě výsledků ověřených pokusů in vitro.
Látka nebo přípravek se klasifikují jako žíravé a přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "žíravý". Věty pro označení specifické rizikovosti se přiřadí podle těchto kritérií:
R 35 Způsobuje těžké poleptání
- jestliže po nanesení na zdravou neporušenou kůži zvířete dojde k porušení kožní tkáně v celé tloušťce při expozici trvající nejvýše 3 minuty, nebo lze-li tento výsledek předpokládat.
R 34 Způsobuje poleptání
- jestliže při nanesení na zdravou neporušenou kůži zvířete dojde k porušení kožní tkáně v celé tloušťce při expozici trvající nejvýše čtyři hodiny, nebo lze-li tento výsledek předpokládat.
- organické hydroperoxidy, vyjma případů, kdy je prokázáno, že tento účinek nemají.
3.2.6 Dráždivý
Látky a přípravky se klasifikují jako dráždivé, přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "dráždivý" podle těchto kritérií:
3.2.6.1 Zánět kůže
Přiřazují se R- věty dle níže uvedených kritérií
R 38 Dráždí kůži
- látky a přípravky, které způsobí významný zánět kůže, jenž přetrvává po dobu nejméně 24 hodin po skončení nejvýše 4 hodinové expoziční doby při stanovení na králíku metodou testu dráždivosti pro kůži, uvedenou ve vyhlášce. 5)
Zánět kůže je významný:
a) jestliže průměrná hodnota případů buď tvorby erytémů (zarudnutí) a krust (strupu), nebo tvorby edému (otoků) je větší nebo rovna 2, vypočteno ze všech zkoušených zvířat, nebo
b) v případě, kdy se test podle vyhlášky 5) provádí na třech zvířatech a nejméně u dvou zvířat byla pozorována tvorba erytémů a krust nebo tvorba otoků, jejíž průměrná hodnota větší nebo rovna 2, při výpočtu jednotlivě pro každé zvíře.
V obou případech se pro výpočet daných průměrných hodnot použijí všechny hodnoty odečtené v jednotlivých odečítacích časech (24, 48 a 72 hodin).
Zánět kůže je rovněž významný, jestliže na konci doby pozorování přetrvává alespoň u dvou zvířat. Zvažují se jednotlivé účinky, např. hyperplazie, šupinatost, zbarvení, trhliny, krusty a vypadání srsti.
Příslušné údaje lze rovněž použít z neakutních studií na zvířatech (viz poznámky k větě R 48 uvedené v bodě 3.2.4.2 písm. d)
- látky a přípravky, které způsobují významný zánět kůže, diagnostikovaný obvykle na základě klinického pozorování u člověka po bezprostředním, dlouhodobém nebo opakovaném styku;
- organické peroxidy, vyjma případů, kdy jsou k dispozici důkazy svědčící o opaku.
Paresthesie: Paresthesie způsobená u člověka kontaktem kůže s pyrethroidními pesticidy se nepovažuje za dráždivý účinek opravňující klasifikaci jako Xi s R 38. Látkám, u nichž je zjištěno, že mají tento účinek, se přiřadí věta S 24.
Podráždění způsobené odmašťovacími schopnostmi látky
Věty označující specifickou rizikovost je nutno použít, jestliže výsledky zkoušek nebo praktické zkušenosti prokazují podráždění odpovídající výše uvedeným kritériím. S-věty je však nutno použít i v případech, kdy existují důvody k domněnce, že odmašťovací schopnosti látky mohou u člověka vyvolat podráždění, i když nejsou splněna výše uvedená kritéria, nebo když byla použita nevhodná testovací metoda.
3.2.6.2 Poškození oka
Věty označující specifickou rizikovost se přiřadí podle těchto kritérií:
R 36 Dráždí oči
- Látky a přípravky, které po aplikaci do oka zvířete způsobí významné poškození oka, k němuž dochází do 72 hodin po expozici a které přetrvávají nejméně 24 hodin.
Poškození oka je významné:
jestliže průměrná hodnota počtu případů podráždění při zkoušce dráždivosti oka metodou uvedenou ve vyhlášce 5) dosahuje některé z následujících hodnot:
- zakalení rohovky je větší nebo rovno 2, ale menší než 3,
- poškození duhovky je větší nebo rovno 1, nepřesahuje však 1,5,
- zarudnutí spojivek je větší nebo rovno 2,5,
- otok spojivek (chemosis) je větší nebo roven 2, nebo
v případě, kdy byl test metodou uvedenou ve vyhlášce 5) proveden na třech zvířatech a bylo dosaženo poškození u dvou nebo více zvířat, které je rovno některé z výše uvedených hodnot, vyjma hodnot pro poškození duhovky, kde hodnota je větší nebo rovna 1, ale menší než 2, a hodnot pro zarudnutí spojivek, kde hodnota je větší nebo rovna 2,5.
V obou případech se pro výpočet daných průměrných hodnot použijí všechny hodnoty odečtené v jednotlivých odečítacích časech (24, 48 a 72 hodin).
- Látky a přípravky, které způsobují závažné poškození oka, diagnostikované obvykle na základě praktických zkušeností u člověka.
- Organické peroxidy, vyjma případů, kdy jsou k dispozici důkazy svědčící o opaku.
R 41 Nebezpečí vážného poškození očí
- Látky a přípravky, jejichž aplikace do oka zvířete způsobí závažné poškození oka, ke kterému dochází do 72 hodin po expozici a které přetrvává nejméně 24 hodin.
Poškození oka je závažné, pokud průměrná hodnota počtu případů poškození při testování metodou dráždivosti oka, uvedenou ve vyhlášce, 5) dosahuje některé z následujících hodnot:
- zakalení rohovky větší nebo rovno 3,
- poškození duhovky větší než 1,5;
Totéž platí pro případy, kdy byl test proveden na třech zvířatech, pokud tato poškození na dvou nebo více zvířatech nabývají některé z následujících hodnot:
- zakalení rohovky větší nebo rovno 3,
- poškození duhovky rovno 2.
V obou případech se pro výpočet daných průměrných hodnot používá všech hodnot odečtených v jednotlivých odečítacích časech (24, 48 a 72 hodin);
Poškození oka je také významné, jestliže přetrvává alespoň u dvou zvířat na konci doby pozorování;
Poškození oka je také významné, jestliže látka nebo přípravek způsobí nevratné zbarvení očí.
- Látky a přípravky, které způsobují vážné poškození oka, diagnostikované obvykle na základě praktických zkušeností u člověka.
Poznámka k používání vět R 34, R 35 a R 41:
Jsou-li látka nebo přípravek klasifikovány jako žíravé s přiřazenou větou R 34 nebo R 35, považuje se nebezpečí vážného poškození očí za samozřejmé a věta R 41 se v označení neuvádí. Avšak v případě přípravků se při výpočtu součtu podílů podle vzorců uvedených v příloze č. 3 berou v úvahu i látky klasifikované jako žíravé s přiřazenou větou R 41.
3.2.6.3 Dráždí dýchací orgány
Látky a přípravky se klasifikují jako dráždivé a přiřazuje se jim věta R 37 na základě těchto kritérií:
R 37 Dráždí dýchací orgány
Látky a přípravky, které mohou způsobit vážné podráždění dýchacích orgánů, diagnostikované na základě:
- klinických pozorování u člověka,
- pozitivních výsledků pokusů prováděných na zvířatech.
Poznámka k používání věty R 37
Při interpretaci praktických pozorování u člověka je nutno pečlivě rozlišovat mezi účinky, které vedou ke klasifikaci větou R 48 (viz bod 3.2.4) a klasifikaci větou R 37. Větou R 37 se obvykle klasifikují reverzibilní účinky na horní cesty dýchací.
Pro hodnocení lze použít pozitivní výsledky z příslušných testů toxicity na zvířatech, včetně histopatologických údajů z dýchacích orgánů. Pro hodnocení dráždivosti horních cest dýchacích lze rovněž použít údaje z měření zpomaleného dýchání (bradypnoe).
3.2.7 Senzibilizující
3.2.7.1 Senzibilizace vdechováním
Látky a přípravky se klasifikují jako senzibilizující, a přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "zdraví škodlivý" a věta R 42 podle těchto kritérií:
R 42 Může vyvolat senzibilizaci při vdechování
- jsou-li k dispozici praktické důkazy, že látka nebo přípravek může vyvolat specifickou přecitlivělost při vdechování,
-jsou-li k dispozici pozitivní výsledky ze zkoušek na zvířatech,
- v případě isokyanátu, pokud neexistují důkazy, že tato látka nevyvolává senzibilizaci dýchacích orgánů.
Poznámky k používání věty R 42
Důkazy u člověka
Důkaz, že látka nebo přípravek může vyvolat specifickou respirační přecitlivělost, je obvykle založen na zkušenostech u člověka. V této souvislosti se přecitlivělost obvykle projevuje jako astma. Je však nutno brát v úvahu i další projevy přecitlivělosti, jako je rýma a alveolitida. Podmínkou je alergická reakce klinicky ověřená. Nemusí však být demonstrován imunologický mechanismus.
Při rozhodování o klasifikaci z hlediska důkazů plynoucích z expozice člověka látkou nebo přípravkem je zapotřebí rovněž zvažovat následující údaje:
- velikost exponované populace,
- míra expozice.
Výše uvedené důkazy lze získat z klinického vývoje a údajů z příslušných pokusů testů funkce plic ve vztahu k expozici danou látkou nebo přípravkem, ověřené dalšími podpůrnými důkazy, jako jsou:
- podobnost chemické struktury se strukturou látek, o nichž je známo, že vyvolávají přecitlivělost dýchacích orgánů,
- imunologický test in vivo (např. skin prick test),
- imunologický test in vitro (např. sérologická analýza),
- studie, které mohou indikovat jiné specifické, avšak neimunologické mechanismy účinku, např. dráždivost při opakované dolní hladině, farmakologicky zprostředkované účinky,
- údaje z testu pozitivních bronchiálních změn s látkou, provedeného podle přijatých pokynů pro stanovení specifické reakce přecitlivělosti.
V chorobopisu se uvedou vedle lékařských údajů údaje o bydlení, aby bylo možno stanovit vztah mezi expozicí specifickou látkou a vývojem přecitlivělosti dýchacích orgánů. Dále se uvedou příslušné údaje o faktorech způsobujících zhoršení jak na pracovišti, tak doma, počátek a vývoj choroby, rodinná anamnéza a způsob léčby dotyčného pacienta. V chorobopise se rovněž uvedou údaje o jiných alergických chorobách nebo chorobách dýchacích cest v dětství, a zda se jedná o kuřáka nebo nekuřáka. Výsledky pozitivních testů bronchiálních změn se považují za dostatečný důkaz pro klasifikaci samotnou. Je však známo, že v praxi již bylo provedeno mnoho výše uvedených hodnocení.
Větu R 42 není nutno přiřazovat látkám, které vyvolaly astmatické symptomy při podráždění pouze u lidí s bronchiální přecitlivělostí.
Testování na zvířatech
Údaje získané z testování na zvířatech, které mohou indikovat, že látka nebo přípravek mohou u lidí vyvolat přecitlivělost při vdechování, zahrnují:
- IgE měření (např. na myši),
- specifické pulmorální odezvy na morčeti.
3.2.7.2 Senzibilizace při styku s kůží
Látky a přípravky se klasifikují jako senzibilizující a přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "dráždivý" a věta R 43 podle těchto kritérií:
R 43 Může vyvolat senzibilizaci při styku s kůží
- ukazují-li praktické zkušenosti, že látka nebo přípravek jsou schopny při styku s kůží vyvolat senzibilizační reakci u podstatného počtu osob,
- na základě pozitivních výsledků příslušných testů na zvířatech.
Poznámky k používání věty R 43
Důkaz u člověka
Pro klasifikaci látky nebo přípravku větou R 43 jsou dostačující následující důkazy:
- pozitivní údaje z příslušných náplasťových testů, obvykle na více než jedné kožní klinice, nebo
- epidemiologické studie vykazující alergickou kontaktní dermatitidu způsobenou látkou. Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, při nichž vysoký podíl exponovaných osob vykazoval charakteristické symptomy, i v případě malého počtu těchto případů, nebo
- pozitivní údaje z experimentálních studií na člověku (viz také bod 3.1.1).
V případě, že existují podpůrné důkazy, jsou pro klasifikaci větou R 43 postačující tyto údaje:
- jednotlivé případy alergické kontaktní dermatitis, nebo
- epidemiologické studie, kde nebyly s přiměřenou spolehlivostí vyloučeny náhodné okolnosti, zkreslení nebo záměna výsledků.
Za podpůrné důkazy se považují:
- údaje z testů na zvířatech prováděné podle stávajících pokynů s výsledkem, který nesplňuje kritéria uvedená níže v "Studiích na zvířatech", ale jsou dostatečně blízko limitu, který je považován za významný, nebo
- údaje získané nestandardními metodami, nebo
- příslušné vztahy ke struktuře látky, která může vyvolat senzibilizaci.
Studie na zvířatech
Za pozitivní výsledky testů na zvířatech se považují:
V případě zkušebních metod určených pro zjišťování senzibilizace kůže za použití adjuvans, podrobně popsaných ve vyhlášce, 5) nebo v případě jiných zkušebních metod adjuvantního typu, se považuje za pozitivní reakce alespoň u 30 % zvířat. U všech ostatních zkušebních metod se považuje za pozitivní reakce alespoň u 15 % zvířat.
3.2.7.3 Imunologická kontaktní kopřivka
Některé látky a přípravky, které splňují kritéria pro větu R 42, mohou navíc vyvolat imunologickou kontaktní kopřivku. V těchto případech je nutno uvést informace o imunologické kontaktní kopřivce použitím příslušných S-vět, obvykle vět S 24 a S 36/37; tyto informace je nutno rovněž uvést v bezpečnostním listu.
U látek, které vyvolávají příznaky imunologické kontaktní kopřivky, avšak nesplňují kritéria pro větu R 42, je nutno zvážit klasifikaci větou R 43. Pro identifikaci látek vyvolávajících imunologickou kontaktní kopřivku není znám vhodný model u zvířat. Z tohoto důvodu bude klasifikace obvykle založena na důkazech u člověka, které budou obdobné, jako jsou senzibilizace kůže (R 43.).
3.2.7.4 Je-li látce nebo přípravku přiřazen grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "zdraví škodlivý", je současné použití grafického symbolu nebezpečnosti se slovním vyjádřením "dráždivý" nepovinné.
3.2.8 Další toxikologické vlastnosti
Látkám a přípravkům klasifikovaným podle výše uvedených bodů 2.2.1 až 3.2.7 nebo podle níže uvedených bodů 4 a 5 se přiřazují další R-věty označující specifickou rizikovost na základě následujících kritérií (založených na zkušenostech získaných při sestavování Seznamu klasifikovaných látek).
R 29 Uvolňuje toxický plyn při styku s vodou
Pro látky a přípravky, které při styku s vodou nebo vlhkým vzduchem uvolňují vysoce toxické nebo toxické plyny v potenciálně nebezpečných množstvích, např. fosfid hlinitý, sirník fosforečný.
R 31 Uvolňuje toxický plyn při styku s kyselinami
Pro látky a přípravky, které reagují s kyselinami za vývoje toxických plynů v nebezpečných množstvích; např. chlornan sodný, polysulfid barnatý. Pro látky používané spotřebitelem je vhodnější používat větu S 50 (Nesměšujte s .....(specifikuje výrobce a dovozce)).
R 32 Uvolňuje vysoce toxický plyn při styku s kyselinami
Pro látky a přípravky, které reagují s kyselinami za uvolňování vysoce toxických plynů v nebezpečných množstvích; např. soli kyanovodíku, azid sodný. Pro látky používané veřejností je vhodnější používat větu S 50 (Nesměšujte s .....(specifikuje výrobce a dovozce)).
R 33 Nebezpečí kumulativních účinků
Pro látky a přípravky, u nichž je pravděpodobná kumulace v lidském těle a které mohou určitým způsobem ovlivnit zdravotní stav, avšak tyto účinky neopravňují k použití věty R 48.
R 64 Může poškodit kojence prostřednictvím mateřského mléka
Pro látky a přípravky, které absorbují ženy a které mohou mít vliv na laktaci, nebo které mohou být přítomny (včetně metabolitů) v mateřském mléce v množství, jež může poškodit zdraví kojeného dítěte.
Informace o použití této R-věty (a v některých případech R 33) jsou uvedeny v bodě 4.2.3.3.
------------------------------------------------------------------
4) Vyhláška č. 299/1998 Sb., kterou se stanoví metody pro zjišťování fyzikálně-chemických a chemických vlastností chemických látek a chemických přípravků a vlastností chemických látek a chemických přípravků nebezpečných pro životní prostředí.
5) Vyhláška č. 251/1998 Sb., kterou se stanoví metody pro zjišťování toxicity chemických látek a chemických přípravků.