4. Kritéria hodnocení na základě specifických účinků na zdraví člověka
4.1 Úvodní poznámky
4.1.1 V tomto odstavci je uveden postup pro klasifikaci látek, které mohou mít níže uvedené účinky. Klasifikace přípravků s obsahem těchto látek se provádí konvenční výpočtovou metodou uvedenou v příloze č. 3.
4.2 Kritéria pro klasifikaci, volbu výstražného symbolu nebezpečnosti a volbu vět pro označení specifické rizikovosti
4.2.1 Karcinogenní látky (karcinogeny)
Pro účely klasifikace a značení a s přihlédnutím k současnému stavu znalostí se tyto látky dělí do tří kategorií:
Karcinogeny kategorie 1 (Karc. kat. 1)
Látky, o nichž je známo, že jsou karcinogenní pro člověka. Existuje průkazná souvislost mezi expozicí člověka látkou a vznikem rakoviny.
Karcinogeny kategorie 2 (Karc. kat. 2)
Látky, na něž je třeba pohlížet, jako by byly karcinogenní pro člověka. Existují dostatečné důkazy dovolující závažný předpoklad, že expozice člověka látce může mít za následek vznik karcinomu, obvykle na základě:
- příslušných dlouhodobých studií na zvířatech,
- jiných závažných informací.
Karcinogeny kategorie 3 (Karc. kat. 3)
Látky, které lidí vyvolávají obavy vzhledem k možným karcinogenním účinkům, u kterých však jsou dostupné informace o karcinogenitě nedostačující pro uspokojivé posouzení. Existují některé důkazy na základě příslušných studií na zvířatech, nejsou však dostačující pro zařazení látky do kategorie 2.
4.2.1.1 Používají se následující symboly a věty označující specifickou rizikovost látek:
Karcinogeny kategorie 1 a 2 (Karc. kat. 1 a 2)
Karcinogenům kategorie 1 a 2 se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "toxický" a věta R 45 nebo R 49 podle následujících kritérií:
T; R 45 Může vyvolat rakovinu
Látkám, které představují nebezpečí rakoviny pouze při vdechování, např. jako prach, páry nebo dýmy (jiné způsoby expozice, např. při požití nebo styku s kůží nebezpečí rakoviny nepředstavují), se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "toxický" a věta R 49
T; R 49 Může vyvolat rakovinu při vdechování
Karcinogeny kategorie 3 (Karc. kat. 3)
Látkám zařazeným do kategorie 3 se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti Xn se slovním vyjádřením "zdraví škodlivý" a věta R 40
Xn; R 40 Možné nebezpečí nevratných účinků
4.2.1.2 Poznámky ke kategorizaci karcinogenních látek
Zařazení látky do kategorie 1 se provádí na základě epidemiologických údajů; zařazení do kategorií 2 a 3 je založeno především na pokusech na zvířatech.
Pro klasifikaci látky jako karcinogenu zařazeného do kategorie 2 je zapotřebí buď pozitivních důkazů na dvou živočišných druzích, nebo zcela pozitivní nálezy u jednoho živočišného druhu, společně s doplňujícími nálezy, jako jsou údaje o genotoxicitě, výsledky metabolických nebo biochemických studií, vznik benigních nádorů, strukturální vztah k jiným známým karcinogenům, nebo údaje z epidemiologických studií svědčící o spojitostech.
Kategorie 3 zahrnuje ve skutečnosti 2 subkategorie
a) látky, které jsou dobře prozkoumány, ale u nichž nejsou postačující důkazy o vyvolání nádoru pro zařazení do kategorie 2. Neočekává se, že by další pokusy poskytly další informace vztahující se ke klasifikaci;
b) látky, které nejsou dostatečně prozkoumány. Dostupné údaje nejsou postačující, ale jsou znepokojující pro lidi. Tato klasifikace je dočasná; před provedením konečného rozhodnutí je zapotřebí provést další pokusy.
Pro rozlišení mezi kategoriemi 2 a 3 slouží níže uvedené důkazy, které snižují význam vyvolání nádoru v experimentu v porovnání k možné expozici člověka. Tyto důkazy, zejména v kombinaci, by měly ve většině případů vést k zařazení do kategorie 3, i když byly nádory vyvolány u zvířat:
- karcinogenní účinky pouze při velmi vysokých dávkách přesahujících "maximální tolerovanou dávku" (MTD). Maximální tolerovaná dávka je charakterizována toxickými účinky, které, i když ještě nezkracují délku života, jsou doprovázeny fyzickými změnami, jako je přibližně 10 % zpomalení váhového přírůstku,
- výskyt nádorů, zejména při vysokých dávkách, pouze v některých orgánech určitých druhů, známých svou náchylností k vysoké spontánní tvorbě nádoru,
- výskyt nádorů pouze v místě aplikace u velmi citlivých testovacích systémů (např. i.p. nebo s.c. aplikace určitých lokálně účinných látek), i když konkrétní výskyt neodpovídá možnému výskytu u člověka,
- chybějící genotoxicita u krátkodobých testů in vivo a in vitro,
- existence sekundárního mechanismu působení při překročení prahu nad určitou hladinu dávky (např. hormonální účinky na cílené orgány nebo na mechanismus fyziologického pochodu, chronická stimulace tvorby buněk),
- vznik nádoru, specifického danému druhu (např. specifickou metabolickou cestou), bezvýznamného pro člověka.
Pro rozlišení mezi kategorií 3 a neklasifikací jako karcinogen jsou důležité důkazy, které vylučují obavy o možném poškození člověka:
- látku nelze zařadit do žádné z kategorií, pokud je dokonale znám mechanismus experimentální tvorby nádoru a existuje dostatečný důkaz, že tento proces nelze extrapolovat na člověka,
- pokud jediné dostupné údaje o nádorech jsou pouze o nádorech jater u určitých sensitivních druhů myší, bez jakýchkoliv dalších dodatečných nálezů, nelze látku zařadit do žádné z těchto kategorií,
- zvláštní pozornost je nutno věnovat případům, kdy jsou k dispozici údaje o nádorech, týkající se pouze výskytu novotvarů na určitých místech nebo u určitých druhů, kdy je dobře znám spontánní a vysoký výskyt.
4.2.2 Mutagenní látky (mutageny)
4.2.2.1 Pro účely klasifikace a označení a vzhledem k současnému stavu znalostí se tyto látky dělí do tří kategorií.
Mutageny kategorie 1 (Mut. kat. 1)
Látky, o nich je známo, že jsou mutagenní pro člověka.
Existují dostatečné důkazy pro určení příčinného vztahu mezi expozicí člověka látkou a genetickým poškozením
Mutageny kategorie 2 (Mut. kat. 2)
Látky, na něž je třeba pohlížet, jako by byly mutagenní pro člověka.
Existují dostatečné důvody, které ve značné míře umožňují předpokládat, že expozice člověka touto látkou může způsobit poškození dědičných vlastností, zpravidla na základě:
- příslušných studií na zvířatech,
- jiných závažných informací.
Mutageny kategorie 3 (Mut. kat. 3)
Látky, které mohou vyvolat u člověka obavy vzhledem k možným mutagenním účinkům. Existuje důkaz z příslušných studií mutagenity, není však dostatečný pro zařazení látky do kategorie 2.
4.2.2.2 Používají se následující symboly a věty označující specifickou rizikovost
Mutageny kategorie 1 (Mut. kat. 1)
Přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "toxický" a R-věta R 46
T; R 46 Může vyvolat poškození dědičných vlastností
Mutageny kategorie 2 (Mut. kat. 2)
Přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "toxický" a věta R 46
R; R 46 Může vyvolat poškození dědičných vlastností
Mutageny kategorie 3 (Mut. kat. 3)
Přiřazuje se jim grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením "zdraví škodlivý" a věta R 40
Xn; R 40 Možné nebezpečí nevratných účinků.
4.2.2.3 Poznámky k zařazování mutagenů
Definice pojmů
Mutace je trvalá změna množství nebo struktury genetického materiálu v organismu, jež má za následek změnu fenotypických znaků organismu. Alterace mohou zahrnovat jednotlivý gen, blok genů, nebo celý chromosom. Účinky zahrnující změny jednotlivých genů mohou být důsledkem změn na jednotlivé bázi DNA (bodové mutace), nebo rozsáhlých změn v rámci genu. Účinky na celé chromosomy mohou zahrnovat strukturní změny nebo změny počtu. Mutace zárodečných buněk u pohlavně reprodukujících organismů mohou být přenášeny na potomstvo. Mutagen je činitel, který způsobuje zvýšený výskyt mutací.
Je třeba poznamenat, že látky jsou klasifikovány jako mutageny se specifickým odkazem na poškození dědičných vlastností. Avšak typ výsledků vedoucí k zařazení chemické látky nebo chemického přípravku do kategorie 3 "vyvolání geneticky závažných účinků v somatických buňkách" je obecně také považován jako upozornění na možný karcinogenní účinek.
Mutageny kategorie 1 (Mut. kat. 1)
Pro zařazení látky do kategorie 1 jsou zapotřebí pozitivní důkazy z epidemiologických studií mutace u lidí. Příklady těchto látek nejsou v současné době známé. Je známo, že je velmi obtížné získat vhodné informace ze studií výskytu mutací v populaci lidí nebo možného nárůstu jejich četnosti.
Mutageny kategorie 2 (Mut. kat. 2)
Pro zařazení látky do kategorie 2 jsou zapotřebí pozitivní výsledky testů, vykazujících
a) mutagenní účinek, nebo
b) jiné buněčné interakce vztahující se k mutagenitě v zárodečných buňkách savců in vivo, nebo
c) mutagenní účinek v zárodečných buňkách savců in vivo v kombinaci se zřetelným důkazem, že látka nebo odpovídající metabolit zasahují zárodečné buňky.
Pro zařazování do kategorie 2 jsou v současné době vhodné následující metody:
2a) Testy mutagenity v zárodečných buňkách in vivo:
- test mutace ve specifickém lokusu,
- test na přenosné translokace,
- test na dominantní letální mutace.
Tyto testy skutečně ukazují výskyt postiženého plodu nebo vadu vyvíjejícího se embrya.
2b) Testy in vivo ukazující závažnou interakci se zárodečnými buňkami (obvykle DNA)
- testy na abnormality chromosomů, při detekci cytogenetickou analýzou, včetně aneuploidie způsobené nesprávnou segregací chromosomů,
- testy na výměnu sesterských chromatid (SCE),
- testy neplánované syntézy DNA (UDS),
- testy kovalentní vazby mutagenů na DNA zárodečné buňky,
- testy jiných druhů poškození DNA.
Tyto testy poskytují důkaz více méně nepřímé povahy. Pozitivní výsledky těchto testů by měly být obvykle podloženy pozitivními výsledky in vivo testů mutagenity somatických buněk na savcích nebo na lidech (viz Mut. kat. 3, zejména metody uvedené v bodě písm. 3a)).
2c) Testy in vitro ukazující mutagenní účinek na somatické buňky savců (viz Mut. kat. 3 pod písm. 3a)), v kombinaci s toxikokinetickými metodami, nebo jinými metodami, schopnými prokázat, že sloučenina nebo odpovídající metabolit zasahují zárodečné buňky.
U zkoušek uvedených v písm. b) a c) lze považovat za podpůrný důkaz pozitivní výsledky testu host-mediated assays, nebo průkaz jednoznačných účinků in vitro testů.
Mutageny kategorie 3 (Mut. kat. 3)
Pro zařazení látky do kategorie 3 jsou zapotřebí pozitivní výsledky testů ukazujících (a) mutagenní účinky, nebo (b) jiné buněčné interakce vztahující se k mutagenitě u somatických buněk savců in vivo. Buněčné interakce by měly být obvykle podloženy pozitivními výsledky z in vitro testů mutagenity.
Pro účinky na somatické buňky in vivo jsou v současné době vhodné následující metody:
3a) Testy mutagenity v somatických buňkách in vivo
- cytogenetická analýza kostní dřeně; mikronukleus test,
- cytogenetická analýza periferních lymfocytů,
- spot test u myší.
3b) In vivo testy interakce DNA somatických buněk
- test SCE v somatických buňkách,
- test UDS v somatických buňkách,
- test na kovalentní vazbu mutagenu na DNA somatických buněk,
- test na poškození DNA, např. alkalickou elucí, v somatických buňkách.
Látky vykazující pozitivní výsledky pouze u jednoho nebo více testů in vitro mutagenity by obvykle neměly být klasifikovány. Výrazně to však ukazuje na jejich další zkoumání za použití testů in vivo. Ve výjimečných případech, např. u látky vykazující výrazné reakce u několika testů in vitro, pro které nejsou k dispozici odpovídající in vivo údaje a které vykazují podobnost se známými mutageny nebo karcinogeny, je nutno uvažovat o zařazení do kategorie 3.
4.2.3 Látky toxické pro reprodukci
4.2.3.1 Pro účely klasifikace a označení a vzhledem k současnému stavu znalostí se tyto látky dělí do tří kategorií.
Látky toxické pro reprodukci kategorie 1 (Repr. kat. 1)
Látky, o nichž je známo, že poškozují fertilitu u člověka
Existují dostatečné důkazy pro stanovení příčinné souvislosti mezi expozicí člověka látkou a poškozením fertility.
Látky, o nichž je známo, že jsou příčinou fetální toxicity u člověka
Existují dostatečné důkazy pro stanovení příčinné souvislosti mezi expozicí člověka látkou a následnými účinky fetální toxicity u potomstva.
Látky toxické pro reprodukci kategorie 2 (Repr. kat. 2)
Látky, se kterými je třeba zacházet, jako by poškozovaly fertilitu u člověka
Existují dostatečné důkazy, které dovolují silný předpoklad, že expozice člověka látkou může mít za následek poškození fertility, na základě:
- jednoznačného důkazu u studií na zvířatech o poškození fertility za nepřítomnosti vlivu toxicity, ke kterému dochází při přibližně stejných hladinách dávek jako u jiných toxických účinků, které však nejsou sekundárním nespecifickým důsledkem jiných toxických účinků,
- jiných odpovídajících informací.
Látky toxické pro reprodukci kategorie 3 (Repr. kat. 3)
a) Látky, které vyvolávají obavy u člověka z hlediska poškození fertility u člověka
Zpravidla na základě:
- výsledků příslušných studií na zvířatech, které poskytují dostatečné důkazy pro předpoklad silného podezření o poškození fertility nebo důkaz poškozené fertility, ke kterému dochází při přibližně stejných hladinách dávek, jako u jiných toxických účinků, avšak nejsou dostatečné důkazy pro zařazení do kategorie 2,
- jiných odpovídajících informací.
b) Látky, které vyvolávají obavy u člověka vzhledem k možné fetální toxicitě u člověka
Zpravidla na základě:
- výsledků příslušných studií na zvířatech, které poskytují dostatečné důkazy pro předpoklad silného podezření o fetální toxicitě, při nepřítomnosti známek zřetelné toxicity ze strany samice, nebo ke kterým dochází při přibližně stejných hladinách dávek, jako u jiných toxických účinků, které však nejsou sekundárním nespecifickým důsledkem jiných toxických účinků, avšak nejsou dostatečné důkazy pro zařazení do kategorie 2,
- jiných odpovídajících informací.
4.2.3.2 Používají se následující symboly a věty označující specifickou rizikovost
Látky toxické pro reprodukci kategorie 1:
Látkám, které poškozují fertilitu u člověka
se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti T se slovním vyjádřením "toxický" a níže uvedená R-věta
T; R 60 Může poškodit reprodukční schopnost
Látkám, které způsobují fetální toxicitu
se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti T se slovním vyjádřením "toxický" a níže uvedená R-věta
T; R 61 Může poškodit plod v těle matky
Látky toxické pro reprodukci kategorie 2
Látkám, které je třeba považovat za poškozující fertilitu člověka
se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti T se slovním vyjádřením "toxický" a R věta níže uvedená:
T; R 60 Může poškodit reprodukční schopnost
Látkám, které je třeba považovat za způsobující fetální toxicitu
se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti T se slovním vyjádřením "toxický" a níže uvedená R-věta
T; R 61 Může poškodit plod v těle matky
Látky toxické pro reprodukci kategorie 3
Látkám, které vyvolávají obavy vzhledem k poškození fertility u člověka
se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením nebezpečnosti "zdraví škodlivý" a níže uvedená R věta:
Xn; R 62 Možné nebezpečí poškození reprodukční schopnosti
Látkám, které vyvolávají obavy vzhledem k možné fetální toxicitě u člověka
se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením nebezpečnosti "zdraví škodlivý" a níže uvedená R věta:
Xn; R 63 Možné nebezpečí poškození plodu v těle matky
4.2.3.3 Poznámky ke kategorizaci látek toxických pro reprodukci
Pojem toxický pro reprodukci zahrnuje jak nepříznivé ovlivnění mužské a ženské plodnosti (fertilita), tak vznik nedědičného poškození plodu (fetální toxicita). Lze tedy rozlišovat dvě skupiny:
- nepříznivé účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost,
- poškození vývoje plodu (toxický účinek na plod).
1. Nepříznivé účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost zahrnují nepříznivé účinky na libido, sexuální chování, aspekty tvorby a vývoje spermií a vajíčka, nebo na hormonální aktivitu a fyziologickou odezvu, které by mohly interferovat s rozmnožovací kapacitou, samotným oplodněním nebo vývojem oplodněného vajíčka, včetně implantace.
2. Poškození vývoje plodu se zvažuje ve svém co nejširším smyslu s cílem zahrnout všechny účinky, které mohou zasahovat do normálního vývoje jak před narozením, tak po narození. Zahrnuje účinky vyvolané nebo projevené prenatálně i postnatálně. To zahrnuje toxické účinky na embryo nebo plod, jako je snížená tělesná hmotnost, retardace růstu a vývoje, toxicita pro orgány, úmrtí, potrat, strukturní defekty (teratogenní účinky), funkční vady, peri-postnatální vady a poškozený postnatální duševní nebo fyzický vývoj, až po normální pubertální vývoj.
Klasifikace látek jako toxických pro reprodukci je určena k použití u látek, které mají vnitřní nebo specifické vlastnosti, které vytvářejí tyto toxické účinky. Látky nelze klasifikovat jako toxické pro reprodukci, jestliže jsou tyto účinky způsobeny výhradně jako nespecifický sekundární důsledek jiných toxických účinků. Nejvíce se to týká těch látek, které jsou toxické pro reprodukci při takových hladinách expozice, při nichž se nevytvářejí jiné příznaky toxicity.
Zařazení sloučeniny do kategorie 1 z hlediska účinků na fertilitu nebo toxicitu pro vývoj je založeno na epidemiologických údajích. Zařazení do kategorie 2 nebo 3 je založeno především na základě údajů získaných na zvířatech. Údaje ze studií in vitro nebo ze studií na ptačích vejcích se považují za "podpůrné důkazy" a pouze výjimečně by mohly vést ke klasifikaci při absenci údajů in vivo.
Stejně jako u většiny jiných druhů toxických účinků se u látek projevujících toxicitu pro reprodukci očekává, že mají prahovou hodnotu nižší, než je prahová hodnota, při které by se mohly projevit nepříznivé účinky. Dokonce i když byly prokázány zřetelné účinky u studií na zvířatech, mohou být pochybnosti o jejich významnosti pro člověka z hlediska podaných dávek,například když se účinky projevily pouze při vysokých dávkách, nebo když jsou značné rozdíly v kinetice toxicity, nebo neodpovídá cesta příjmu. Z těchto a obdobných důvodů se může stát, že bude oprávněné zařazení do kategorie 3, nebo dokonce bez zařazení.
Pro látky s nízkou toxicitou je ve vyhlášce 5) specifikován limitní test. Jestliže hladina dávky nejméně 1000 mg.kg-1 při orálním příjmu nevyvolá žádné příznaky toxicity pro reprodukci, nepovažuje se za potřebné provádění testů při jiných hladinách dávek. Jsou-li k dispozici údaje studií prováděných s vyššími hladinami dávek, než je limitní dávka, vyhodnotí se tyto údaje společně s dalšími příslušnými údaji. Obvykle vedou ke klasifikaci "toxický pro reprodukce" pouze účinky pozorované u dávek převyšujících limitní dávku.
Nepříznivé účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost (fertilitu)
Pro zařazení látky do kategorie 2 z důvodu poškození fertility je obvykle zapotřebí zřetelný důkaz u jednoho druhu zvířete, s podpůrným důkazem o mechanismu působení nebo místě působení, nebo chemický vztah k jiným známým antifertilitním prostředkům nebo jiným informacím získaným u člověka, který vede k závěru, že účinky budou pravděpodobně pozorovány u člověka. Pokud existují tyto studie pouze u jednoho druhu bez dalších odpovídajících podpůrných důkazů, pak je vhodné zařazení do kategorie 3.
Protože poškozená fertilita se může vyskytnout jako nespecifický průvodní jev závažné celkové toxicity nebo při značné podvýživě, lze provést zařazení do kategorie 2 pouze v případě, že existuje určitý stupeň specifičnosti toxicity pro reprodukční systém. Bylo-li prokázáno, že poškozená fertilita ve studiích na zvířatech byla způsobena špatným pářením, pak pro zařazení do kategorie 2 bude obvykle nezbytné mít důkaz o mechanismu působení, aby bylo možno interpretovat, zda je pravděpodobné, že nepříznivý účinek, jako je změna charakteru uvolňování hormonů, nastane u člověka.
Poškození vývoje plodu (fetální toxicita)
Pro zařazení do kategorie 2 je nutný zřetelný důkaz o nepříznivých účincích v době provedené studii na jednom nebo více druzích. Protože nepříznivé účinky v těhotenství nebo po porodu se mohou vyskytnout jako sekundární důsledek toxicity pro samici, sníženého příjmu potravy nebo vody, stresů samice, nedostatku mateřské péče, určitých nedostatků ve skladbě potravy, nedostatečné spolupráce rodičovského páru, infekcí atd., je důležité, aby se tyto pozorované účinky vyskytovaly u dobře provedených studií při hladinách dávek, které nejsou spojeny se značnou toxicitou pro samici. Důležitá je také cesta expozice. Zejména intraperitoneální injekce dráždivého materiálu může mít za následek místní poškození dělohy a jejího obsahu, takže výsledky těchto studií je třeba interpretovat opatrně a tyto výsledky samotné nemohou obvykle vést k zařazení do kategorie 2.
Zařazení do kategorie 3 je založeno na obdobných kritériích jako u kategorie 2, ale může být použito tam, kde experimentální plán má nedostatky, v jejichž důsledku jsou výsledky méně přesvědčivé, nebo kdy nelze vyloučit možnost, že účinky mohou být způsobeny nespecifickými vlivy, jako je celková toxicita.
Obecně se zařazení do kategorie 3 nebo nezařazení provádí ad hoc tam, kde zaznamenanými účinky jsou pouze malé změny v příznacích spontánních vad, malé změny v proporcích obecných variant, jako jsou pozorování při hodnocení kostry nebo malé rozdíly při hodnocení postnatálního vývoje.
Účinky v průběhu laktace
Látky, které jsou klasifikovány jako toxické pro reprodukci a u nichž jsou také obavy z hlediska jejich účinků na laktaci, je nutno označit větou R 64 (viz kritéria uvedená v bodě 3.2.8).
Pro účely klasifikace se za "toxické pro reprodukci" nepovažují toxické účinky na potomstvo, které vyplývají pouze z expozice mateřskému mléku, nebo toxické účinky plynoucí z přímé expozice dítěte, pokud tyto účinky nemají za následek poškozený vývoj potomka.
Látky, které nejsou klasifikovány jako toxické pro reprodukci, které však vyvolávají obavy z přenosu toxicity na dítě v průběhu laktace, je nutno označit větou R 64 (viz kritéria uvedená v bodě 3.2.8). Tato R-věta může být vhodná také pro látky, které ovlivňují množství nebo kvalitu mléka.
Věta R 64 se obvykle přiřazuje na základě
a) studií kinetiky toxicity, které prokáží pravděpodobnost, že v mateřském mléce je látka přítomna v množství dosahujícím potenciálně toxické hladiny,
b) na základě výsledků jednogeneračních nebo dvougeneračních studií na zvířatech, které prokáží přítomnost nepříznivých účinků na potomka, způsobených přenosem mateřským mlékem,
c) na základě důkazů u člověka, které svědčí o nebezpečí pro děti v průběhu kojení.
Látky, o nichž je známo, že se kumulují v organismu a které se následně mohou v průběhu laktace uvolňovat do mléka, lze označit větami R 33 a R 64.
4.2.4 Postup klasifikace přípravků z hlediska specifických účinků na zdraví člověka
Jestliže přípravek obsahuje jednu nebo více látek klasifikovaných podle výše uvedených kritérií, klasifikuje se podle kritérií uvedených v příloze č. 3 tohoto nařízení (s využitím koncentračních limitů uvedených v příloze č. 1C tohoto nařízení nebo pokud tam nejsou, s využitím koncentračních limitů uvedených v příloze č. 3 tohoto nařízení).
------------------------------------------------------------------
5) Vyhláška č. 251/1998 Sb., kterou se stanoví metody pro zjišťování toxicity chemických látek a chemických přípravků.