5.5 Dlouhodobá toxicita a karcinogenita
Účel zkoušky
Provedené a uvedené dlouhodobé studie společně s dalšími relevantními údaji a informacemi o účinné látce musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků, k nimž dochází po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro
- identifikaci nepříznivých účinků vyplývajících z expozice účinné látce,
- identifikaci případných cílových orgánů,
- stanovení vztahu mezi dávkou a odpovědí,
- identifikaci pozorovaných změn příznaků toxicity a jejich projevů, a
- stanovení NOAEL.
Obdobné musí být studie karcinogenity společně s dalšími relevantními údaji a informacemi o účinné látce dostatečné k tomu, aby umožnily posoudit nebezpečí pro člověka po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro
- identifikaci karcinogenních účinků vyplývajících z expozice účinné látce,
- stanovení druhové a orgánové specifičnosti vyvolaných novotvarů,
- stanovení vztahu mezi dávkou a odpovědí, a
- identifikaci maximální dávky negenotoxických karcinogenů nevyvolávající nepříznivý účinek (prahová dávka).
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
U všech účinných látek se provede dlouhodobá studie toxicity a stanoví se karcinogenita. Jestliže je za výjimečných okolností konstatováno, že toto zkoušení není nezbytné, musí být toto konstatování odůvodněno, např. tím, že údaje týkající se toxikokinetiky prokazují, že nedochází k absorpci účinné látky střevem, kůží nebo dýchacím systémem.
Podmínky zkoušky
Studie dlouhodobé orální toxicity a studie karcinogenity (dvouleté) účinné látky se provede na potkanech jako testovacím druhu; tyto studie lze kombinovat.
Studie karcinogenity účinné látky se provádí také na myších jako testovacím druhu.
Jestliže se předpokládá negenotoxický mechanismu karcinogenity, uvede se prokázaný případ podložený relevantními experimentálními údaji, včetně údajů nezbytný pro objasnění možného mechanismu.
Jestliže jsou předloženy historické kontrolní údaje, měly by být získány na stejném druhu a kmeni udržovaném za obdobných podmínek a měly by pocházet ze soudobých studií. Uvedené informace o historických kontrolních údajích musí obsahovat
- identifikaci druhu a kmene, jméno dodavatele a identifikaci specifické lokality, má-li dodavatel více než jedno sídlo,
- název laboratoře a data, kdy byla studie prováděna,
- popis všeobecných podmínek, za nichž byla zvířata chována, včetně identifikace krmiva, a kde je to možné, spotřeby krmiva,
- přibližné stáří kontrolních zvířat ve dnech na počátku studie a v den jejich usmrcení nebo uhynutí,
- popis charakteru mortality kontrolní skupiny pozorované v průběhu nebo na konci studie a dalších souvisejících pozorování (např. nemocí, infekcí),
- název laboratoře a jména a příjmení hodnotících vědeckých pracovníků odpovědných za soustřeďování a interpretaci patologických dat ze studie, a
- specifikaci charakteru nádorů, které by mohly být kombinovány. Zkoušené dávky včetně nejvyšší zkoušené dávky musí být zvoleny na základě výsledků krátkodobých zkoušek a na základě dat metabolismu a toxikokinetiky, pokud jsou při plánování dotyčných studií k dispozici. Nejvyšší úroveň dávky ve studii karcinogenity by měla vyvolat příznaky minimální toxicity, jako je mírné snížení přírůstku tělesné hmotnosti (menší než 10 %), bez způsobení nekrózy tkáně nebo metabolické saturace a bez podstatného ovlivnění obvyklé délky života jinými účinky, než jsou nádory. Jestliže se provádí dlouhodobá studie toxicity odděleně, měla by nejvyšší úroveň dávky vyvolat určité výrazné příznaky toxicity, aniž by způsobila nadměrný úhyn. Pro hodnocení se vyšší dávky způsobující nadměrnou toxicitu nepovažují za relevantní. Při shromažďování údajů a sestavování zpráv se nesmí spojovat výskyt nezhoubných a zhoubných nádorů, pokud se neprokáže, že se časem z nezhoubných nádorů vyvíjejí zhoubné nádory. Obdobně nesmějí být pro účely zprávy spojovány rozdílné neasociované nádory, zhoubné či nezhoubné, vyskytující se na tomtéž orgánu. Při pojmenování a popisování nádorů se zpravidla používá terminologie vypracovaná Americkou společností toxikologických patologů *) nebo terminologie uvedená v Hannoverském registru nádorů (RENI). Musí být uveden použitý systém. Podstatné je, aby zvolený biologický materiál pro histopatologické vyšetření zahrnoval materiál zvolený pro poskytnutí dalších informací o poškozeních identifikovaných při makropatologickém hodnocení. Pokud je to důležité pro objasnění mechanismu působení a je to dostupné, musí být provedeny a uvedeny speciální histologické (barvicí) techniky, histochemické techniky a zkoumání elektronovým mikroskopem.
Metodika zkoušky
Studie se provede v souladu se Směrnicí 87/302/EHS - část B.