CODEXIS® Přihlaste se ke svému účtu
CODEXIS® ... 299/1998 Sb. Vyhláška, kterou se stanoví metody pro zjišťování fyzikálně-chemických a chemických vlastností chemických látek a chemických přípravků a vlastností chemických látek a chemických přípravků nebezpečných pro životní prostředí Výpočtové metody

Výpočtové metody

299/1998 Sb. Vyhláška, kterou se stanoví metody pro zjišťování fyzikálně-chemických a chemických vlastností chemických látek a chemických přípravků a vlastností chemických látek a chemických přípravků nebezpečných pro životní prostředí

Výpočtové metody

Princip metod výpočtu

Všechny výpočtové metody jsou založeny na formálním dělení molekul do vhodných podstruktur, pro které jsou známy spolehlivé přírůstky log Pow . log Pow celé molekuly se pak vypočítá jako součet hodnot pro příslušné fragmenty plus součet korekčních členů pro intramolekulární interakce.

Existují seznamy konstant fragmentů a korekčních členů (b), (c), (d), (e). Některé se pravidelně aktualizují (b).

Kritéria kvality

Spolehlivost výpočtové metody obecně klesá s rostoucí složitostí zkoušené sloučeniny. V případě jednoduchých molekul s nízkou molekulovou hmotností a jednou nebo dvěma funkčními skupinami je možné očekávat odchylku mezi výsledky různých fragmentačních metod a naměřenou hodnotou od 0,1 do 0,3 jednotek log Pow. U složitějších molekul může být rozpětí chyb větší. To závisí na spolehlivosti a dostupnosti konstant pro fragmenty a na schopnosti zjistit intramolekulární interakce (např. vodíkové vazby) a na správném používání korekčních členů (problém se částečně řeší použitím počítačového programu CLOGP-3) (b). V případě disociujících látek je důležité správně zohlednit náboj nebo stupeň disociace.

Výpočetní postupy

Hanschova π-metoda

Původní konstanta hydrofobnosti substituentu, π, zavedená Fujitou a kol. (f), je definována jako:

π = log P (PhX) - log P (PhH)

x ow ow

kde P (PhX) je rozdělovací koeficient aromatického derivátu a P (PhH)

ow ow

rozdělovací koeficient výchozí sloučeniny.

(např. π = log P (C H Cl) - log P (C H ) = 2,84 - 2,13 = 0,71).

Cl ow 6 5 ow 6 6

Podle své definice je metoda použitelná především u aromatických substituentů. Pro velký počet substituentů byly hodnoty tabelovány (b), (c), (d). Používají se k výpočtu log Pow aromatických molekul nebo substruktur.

Rekkerova metoda

Podle Rekkera (g) se hodnota log Pow vypočte takto:

log P = ∑ a f + ∑ (interakční člen)

ow i i

i j

kde f představuje jednotlivé konstanty pro molekulární fragmenty a a

i i

četnost jejich výskytu ve studované molekule. Korekční členy je možné

vyjádřit jako souhrnný násobek jedinou konstantou C (takzvaná "magická

m

konstanta"). Konstanty pro fragmenty f a c byly stanoveny ze seznamu 1054

i m

experimentálních hodnot P (pro 825 sloučenin) pomocí vícenásobné regresní

ow

analýzy (c), (h). Členy pro interakci se určí podle stanovených pravidel,

popsaných v literatuře (e), (h), (i).

Hanschova - Leova metoda

Podle Hansche a Lea (c) se hodnota log Pow vypočte z výrazu:

log P = ∑ a f + ∑ b F

ow i i j j

i j

kde f představuje jednotlivé konstanty pro molekulární fragmenty, F

i i

korekční členy a a , b odpovídající četnosti výskytu. Na základě

i j

experimentálních hodnot P byl metodou pokusu a omylu sestaven seznam

ow

hodnot pro atomové a skupinové fragmenty a seznam korekčních členů F

i

takzvaných "faktorů"). Korekční členy byly setříděny do několika různých

tříd (a), (c). Zohlednění všech pravidel a korekčních členů je poměrně

složité a časově náročné. Byly zpracovány soubory programů (b).

Kombinovaná metoda

Výpočet log Pow složitých molekul je možné značně zdokonalit, rozdělí-li se molekula do větších podstruktur, pro které existují spolehlivé hodnoty buď z tabulek (b), (c), nebo z vlastních měření. Tyto fragmenty (např. heterocykly, antrachinon, azobenzen) se pak mohou kombinovat s Hanschovými hodnotami nebo s Rekkerovými nebo Leovými konstantami pro fragmenty.

Poznámky

1) Výpočetní metody lze používat pouze pro částečně nebo úplně disociované sloučeniny, pokud je možné vzít v úvahu nutné korekční faktory.

2) Pokud lze předpokládat intramolekulární vodíkové vazby, je nutné přičíst odpovídající korekční členy (přibližně + 0,6 až + 1,0 jednotek log Pow) (a). Indikace na existenci těchto vazeb lze získat z prostorových modelů nebo ze spektroskopických dat molekuly.

3) Je-li možných několik tautomerních forem, je nutné jako základ pro výpočet použít nejpravděpodobnější formu.

4) Je nutné pečlivě sledovat změny seznamů konstant fragmentů.

Protokol o zkoušce

Při použití výpočetní metody nebo metody odhadu se v protokolu o zkoušce uvedou pokud možno následující informace:

- popis látky (směs, nečistoty atd.),

- indikace možnosti intramolekulárních vodíkových vazeb, disociace, náboj a další neobvyklé účinky (např. tautomerie),

- popis výpočetní metody,

- označení nebo uvedení databáze,

- charakteristiky při volbě fragmentů,

- vyčerpávající dokumentaci výpočtů.