Výpočtové metody

Výpočtové metody

Princip metod výpočtu

Všechny výpočtové metody jsou založeny na formálním dělení molekul do vhodných podstruktur, pro které jsou známy spolehlivé přírůstky log Pow . log Pow celé molekuly se pak vypočítá jako součet hodnot pro příslušné fragmenty plus součet korekčních členů pro intramolekulární interakce.

Existují seznamy konstant fragmentů a korekčních členů (b), (c), (d), (e). Některé se pravidelně aktualizují (b).

Kritéria kvality

Spolehlivost výpočtové metody obecně klesá s rostoucí složitostí zkoušené sloučeniny. V případě jednoduchých molekul s nízkou molekulovou hmotností a jednou nebo dvěma funkčními skupinami je možné očekávat odchylku mezi výsledky různých fragmentačních metod a naměřenou hodnotou od 0,1 do 0,3 jednotek log Pow. U složitějších molekul může být rozpětí chyb větší. To závisí na spolehlivosti a dostupnosti konstant pro fragmenty a na schopnosti zjistit intramolekulární interakce (např. vodíkové vazby) a na správném používání korekčních členů (problém se částečně řeší použitím počítačového programu CLOGP-3) (b). V případě disociujících látek je důležité správně zohlednit náboj nebo stupeň disociace.

Výpočetní postupy

Hanschova π-metoda

Původní konstanta hydrofobnosti substituentu, π, zavedená Fujitou a kol. (f), je definována jako:

π = log P (PhX) - log P (PhH)

x ow ow

kde P (PhX) je rozdělovací koeficient aromatického derivátu a P (PhH)

ow ow

rozdělovací koeficient výchozí sloučeniny.

(např. π = log P (C H Cl) - log P (C H ) = 2,84 - 2,13 = 0,71).

Cl ow 6 5 ow 6 6

Podle své definice je metoda použitelná především u aromatických substituentů. Pro velký počet substituentů byly hodnoty tabelovány (b), (c), (d). Používají se k výpočtu log Pow aromatických molekul nebo substruktur.

Rekkerova metoda

Podle Rekkera (g) se hodnota log Pow vypočte takto:

log P = ∑ a f + ∑ (interakční člen)

ow i i

i j

kde f představuje jednotlivé konstanty pro molekulární fragmenty a a

i i

četnost jejich výskytu ve studované molekule. Korekční členy je možné

vyjádřit jako souhrnný násobek jedinou konstantou C (takzvaná "magická

m

konstanta"). Konstanty pro fragmenty f a c byly stanoveny ze seznamu 1054

i m

experimentálních hodnot P (pro 825 sloučenin) pomocí vícenásobné regresní

ow

analýzy (c), (h). Členy pro interakci se určí podle stanovených pravidel,

popsaných v literatuře (e), (h), (i).

Hanschova - Leova metoda

Podle Hansche a Lea (c) se hodnota log Pow vypočte z výrazu:

log P = ∑ a f + ∑ b F

ow i i j j

i j

kde f představuje jednotlivé konstanty pro molekulární fragmenty, F

i i

korekční členy a a , b odpovídající četnosti výskytu. Na základě

i j

experimentálních hodnot P byl metodou pokusu a omylu sestaven seznam

ow

hodnot pro atomové a skupinové fragmenty a seznam korekčních členů F

i

takzvaných "faktorů"). Korekční členy byly setříděny do několika různých

tříd (a), (c). Zohlednění všech pravidel a korekčních členů je poměrně

složité a časově náročné. Byly zpracovány soubory programů (b).

Kombinovaná metoda

Výpočet log Pow složitých molekul je možné značně zdokonalit, rozdělí-li se molekula do větších podstruktur, pro které existují spolehlivé hodnoty buď z tabulek (b), (c), nebo z vlastních měření. Tyto fragmenty (např. heterocykly, antrachinon, azobenzen) se pak mohou kombinovat s Hanschovými hodnotami nebo s Rekkerovými nebo Leovými konstantami pro fragmenty.

Poznámky

1) Výpočetní metody lze používat pouze pro částečně nebo úplně disociované sloučeniny, pokud je možné vzít v úvahu nutné korekční faktory.

2) Pokud lze předpokládat intramolekulární vodíkové vazby, je nutné přičíst odpovídající korekční členy (přibližně + 0,6 až + 1,0 jednotek log Pow) (a). Indikace na existenci těchto vazeb lze získat z prostorových modelů nebo ze spektroskopických dat molekuly.

3) Je-li možných několik tautomerních forem, je nutné jako základ pro výpočet použít nejpravděpodobnější formu.

4) Je nutné pečlivě sledovat změny seznamů konstant fragmentů.

Protokol o zkoušce

Při použití výpočetní metody nebo metody odhadu se v protokolu o zkoušce uvedou pokud možno následující informace:

- popis látky (směs, nečistoty atd.),

- indikace možnosti intramolekulárních vodíkových vazeb, disociace, náboj a další neobvyklé účinky (např. tautomerie),

- popis výpočetní metody,

- označení nebo uvedení databáze,

- charakteristiky při volbě fragmentů,

- vyčerpávající dokumentaci výpočtů.